德州在夏商和西周属兖州、冀州、幽州地。境内存在有鬲(今德城区南)、有穷(今平原县北)氏等著名部落(侯国)。东周及春秋战国分属齐、晋。战国分属齐、赵。今夏津、武城一带属赵国。

秦(前 221-前 206 年)实行郡、县制，分天下为 36 郡。今市境初属齐郡、后属济北郡，西境属清河郡、巨鹿郡，在今德州境内设漯阴、平原、鬲县。

西汉(前 207 年-23 年)初始置平原郡(治在今平原县西南，此为德州辖区设郡之始)，辖平原、鬲、高唐、重丘、平昌、羽、般(今陵县附近)、乐陵、祝阿(今齐河一带)、瑗、阿阳(今禹城西，东汉省)、漯阴、富平、安德、合阳、楼虚等县。今市境大部分属平原郡，部分县(市)分属济南郡，鄃县(夏津)、东武城(武城)属清河郡，宁津、庆云属渤海郡。西 汉 新 莽( 公 元 9-25 年 ) 托 古 改 制，区划滥封滥置，郡、县数量急剧增减，变化不定。

东汉(公元 25-220 年)恢复西汉郡(国)、县制。平原郡(国)辖平原、鬲、祝阿、安德、厌次等 10 县。冀州清河郡(国)之鄃县(今夏津一带)、绎幕(今平原县王杲铺镇一带)、东武城(今武城一带)和冀州渤海郡(国)庆云、宁津等也在今境内。

三国曹魏(220-265 年)分属青州平原郡、乐安郡和冀州渤海郡。勃海州乐陵郡(国)初治，所属厌次、乐陵、庆云，清河郡(国)所属贝丘、鄃县、东武城在今境内。魏文帝时一度改平原郡为国，辖平原、安德、般、鬲等县。

两晋南北朝(265-581 年)西晋时分属冀州广川郡、平原郡、清河郡、乐陵郡 ;北朝(386-581 年)时分属青州东平原郡、济南郡，冀州乐陵郡(郡治乐陵)，辖乐陵、阳信、厌次等 4 县。另，北魏析平原郡、清河郡地置安德郡(治平原县)，辖平原、安德、绎幕、鬲县 4 县。临邑属东魏郡。

隋朝(581-618 年)统一全国后，隋开皇三年(583 年)废郡，改为州、县两级。同年，废安德郡。废乐陵郡为县，改属沧州。隋开皇九年(589 年)于安德郡故地置德州(此为德州地名之始)。复置广川县(县治遗址在今德州城区，后避炀帝杨广讳改名为长河县)，初属冀州，隋开皇九年属德州。开皇十六年(596年)，析置鬲津县(大业初年又废)入乐陵县;复置鄃县(北齐废，入平原县)，析清河县别置夏津县 ;大业三年(607 年)改州为郡，实行郡、县两级。是年，改德州为平原郡。济阳郡、济北郡、平原郡、清河郡的部分县在今德州境内。齐河、临邑属齐郡。

唐朝(618-907 年)武德四年(621 年)复置德州，属河北道，仍治安德(今陵县)，领安德、平原、长河、将陵、平昌 5 县。是年，于德州置总管府。贞观元年(627 年)废总管府，省鬲津县入乐陵县，省源阳县入祝阿县。天宝元年(742 年)德州改属平原郡(治安德)，阳原县改名禹城县。乾元元年(758 年)复为德州，仍辖安德、平原、长河、安陵、将陵、平昌 5 县。祝阿(齐河)、禹城、临邑属齐州。夏津、武城等属河北道贝州清河郡(后改称贝州)，乐陵、庆云属棣州。

北宋(960-1127 年)行政区划为路、府(州、军、监)、县三级。今德州所辖大多县(市)属河北东路、京东东路，分属恩州、棣州、大名府、永静军等。德州仅辖安德、平原 2 县。北宋景佑元年(1034 年)将陵县徙治于长河镇(今德州市区)，次年废安陵县并入将陵县，熙宁六年(1073 年)省德平县为镇，划属安德县。乐陵属沧州，宁津属景州。齐河、临邑、禹城等县属京东东路齐州(后升为济南府)。夏津县、武城县属河北东路恩州。

金朝(1115-1234 年)统治北方，地方行政区划与北宋略同，采用路、府(州)、县三级制。今临邑、齐河、禹城属山东西路济南府(治历城)，安德、平原、德平属山东西路德州(治安德，今陵县)。夏津、恩州、武城属大名府路大名府。金天会五年复置临津(次年改称宁津)，属沧州。

元朝(1206-1368 年)实行行省制，行省之下有路、府、州、县四级。元初，德州(治安德，今陵县)、恩州(恩县)为直隶州，直属京师大都。大名路清平、济南路齐河划归德州。是时，德州辖安德、平原、齐河、清平、德平 5 县。宁津、临邑属中书省河间路。禹城划属曹州 ;宪宗三年(1253 年)宁津、临邑还属济南路。至元二年(1265 年)复属河间路;同年，陵县划属河间府，是年升为陵州，属济南路，至元二年(1265 年)降为陵县，次年复置为州，属河间路。夏津、武城元初属东平路，至元七年(1270 年)改属高唐州。

明朝(1368-1644 年)初期沿用行省制，后改置为 13 个布政使司，其性质与行省同，一般仍称“省”。地方行政建制为省、府(直隶州)、县(散州)三级。明初德州治安德(今陵县)，洪武七年(1375 年)将安德(陵县)县省入德州，不久移州治于原安德城西(今德州 市 区 )， 辖 德 平、 平 原 2 县。 齐 河、 禹 城、临邑、陵县属山东布政使司(省)济南府 ;恩县、夏津、武城 3 县隶属高唐州。乐陵属济南府武定州。洪武六年初置庆云县，与宁津同属北平布政使司(行省)河间府河间州。

清朝(1644-1911 年)地方行政建置与明代略同。省下设府和直隶州，以下为散州和县。清初，德州降为散州，与齐河、乐陵、陵县、德平、平原、禹城、临邑同属济南府。清雍正二年(1724 年)，乐陵属武定直隶州。雍正七年(1729 年)，平原、禹城、临邑、陵县 4 县划归高唐直隶州。雍正十二年(1734年)，高唐直隶州降为散州，所辖平原、禹城、临邑、陵县仍划归济南府。武定直隶州又升为武定府，乐陵县属之。恩县、夏津、武城清初属东昌府。乾隆三十九年(1774 年)临清州升为直隶州(治所在临清县)恩县、夏津、武城随属之。庆云县、宁津县清初属直隶省河间府。雍正七年(1729年)，属沧州直隶州，九年(1731 年)沧州直隶州降为沧州，庆云县改属直隶天津府。

中华民国(1912-1949)民国元年(1912年)，山东省共辖 3 道、10 府、3 直隶州、8 属州、96 县。今德州辖区德州(属州，规制略同于县)和齐河、德平、禹城、临邑、平原、陵县等隶属于济东泰武临道济南府 ;恩县隶属泰武临道东昌府 ;武城、夏津隶属于济东泰武临道临清直隶州。

民国 2 年(1913 年)1 月 8 日，北洋政府发布《划一现行各省地方行政官厅组织令》，将地方政区确定为省、道、县三级，山东省改划为岱北(民国 3 年改称济南道)、岱南(民国 3 年改称济宁道)、济西(民国 3 年改称东临道)、胶东四道。随着府、州的裁撤，县也做了调整。德州改为德县。齐河、济阳、乐陵属济南道 ;恩县、武城、夏津、德县、德平、平原、禹城、陵县、临邑属东临道(驻聊城县)。庆云属直隶省津海道。

民国 14 年(1925 年)10 月 22 日，山东省改济南、济宁、东临、胶东等 4 道为 11 道。今德州辖区之齐河属济南道，德县、德平、平原、陵县、临邑、禹城、武城、夏津、恩县等属德临道(治临清)，乐陵属武定道。

民国 17 年(1928 年)6 月，中华民国山东省政府成立，行政区划乃实行省、县两级制，全省 107 县均由省直辖。民国 25 年(1936 年)，山东省政府制定《山东省分区设置行政督察专员公署暂行规程》。全省共设七个行政督察区。平原、禹城、齐河、恩县、德县、夏津、武城等 13 县属第四区(专署设临清)，未列入行政督察区的县仍直隶于省。庆云直隶河北省。

抗日战争初期，民国山东省政府将全省划为 17 个行政督察区。平原、恩县、德县、禹城、齐河、高唐、夏津、武城等属第四区。乐陵、德平、临邑、陵县等属第五区。民国 32年(1943 年)7 月，民国山东省政府被迫退出山东，流亡安徽阜阳，山东大部已非国民政府的行政范围。

1950 年 5 月 9 日，中央人民政府政务院批准设立德州专区(设德州专员公署)，由原渤海区的沧南、泺北两专区合并而成。辖德县(1950 年 3 月，德州市并入德县，称德县城关区)、陵县、平原、德平、商河、齐河、禹城、宁津、乐陵、庆云、临邑、济阳、吴桥、东光、南皮、盐山 16 个县。1951 年 3 月，山东分局决定恢复德州市(县级)建制。

1952 年 10 月，政务院批准将原属山东省，1949 年 8 月划属河北省衡水专区的恩县、武城、夏津划归山东德州专区。同时，将原属河北省的吴桥、东光、南皮、庆云、宁津、盐山 6 个县划回河北省。撤销陵县并入德县。区划调整后，德州专区辖德州市和乐陵、商河、临邑、济阳、德平、德县、平原、禹城、齐河、恩县、武城、夏津 12 个县。

1954 年 10 月，德州市由专区辖市升格为省辖市，由德州专员公署督导。

1956 年 3 月，德州专区撤销，将乐陵、临邑、商河、济阳 4 县划属惠民专区 ;齐河、平原、禹城、夏津、武城、德县 6 县和德州市划属聊城专区。同时，撤销德平县，所属各区分别划归临邑、德县、商河、乐陵 ;撤销恩县，所属各区分别划归平原、武城、夏津。德州专员公署于 3 月 15 日停止办公。

1958 年 12 月，将原属于德州专区 1956年划归惠民专区的商河、临邑、乐陵、济阳4 县划归聊城专区(12 月 29 日国务院批准)。同时，对县市建制进行撤并，其中撤销禹城县建制，所属地区并于高唐县、齐河县。撤销德县建制，将减河以北地区全部划归德州市 ;漳卫新河以东之 9 个人民公社并入平原县。撤销乐陵县建制，所属地区全部并于商河县(国务院 1960 年 1 月 4 日批准，商河县改名为乐陵县)。撤销济阳县的建制，所属地区全部并于临邑县。撤销武城县建制，所属地区全部并于夏津县。

1961 年 7 月，国务院批准，恢复德州专区，将 1956 年划属惠民地区，1958 年 12 月又划属聊城专区的乐陵县、临邑县、商河县、济阳县，1956 年划归聊城地区的齐河县、平原县、夏津县、武城县、禹城县、德县和德州市划回德州专区。同年 10 月 5 日，国务院批准，恢复禹城县、陵县(德县)、武城县、济阳县和商河县的行政建制。德州专区共辖 11 个县级政区。

1965 年 3 月，将河北省的宁津县和庆云县划属德州专区。德州专区辖德州市、乐陵县、禹城县、临邑县、平原县、夏津县、武城县、庆云县、宁津县、陵县、齐河县、济阳县、商河县 13 个县(市)。

1967 年 2 月，德州专区更名为德州地区，设立德州地区革命委员会(简称“地革委”)，辖区不变。

1978 年 7 月 10 日，德州地区革命委员会更名为德州地区行政公署，作为省革命委员会(1979 年底改为省人民政府)的派出机构。

1988 年 9 月，国务院批准，撤销乐陵县，设立乐陵市(县级)。以原乐陵县的行政区域为乐陵市的行政区域。

1989 年 12 月 22 日，经国务院批准，将商河、济阳两县和齐河县的桑梓店、大王、靳家 3 个乡划归济南市。

1993 年 9 月，经国务院批准撤销禹城县，设立禹城市(国务院 1993 年 9 月 9 日批准)。

1994 年 12 月 17 日， 国 务 院 批 复 :① 同意撤销德州地区和县级德州市，设立地级德州市，市人民政府驻原德州地区行署驻地。②德州市设立德城区，以原县级德州市的行政区域为德城区的行政区域，区人民政府驻原县级德州市人民政府驻地。③德州市辖原德州地区的乐陵市、禹城市、陵县、宁津县、庆云县、临邑县、齐河县、平原县、夏津县、武城县和新设立的德城区。1995 年 4 月 12 日，地级德州市建市大会召开。

1998 年 12 月，山东省人民政府批准设立省级德州经济开发区。

2006 年 4 月，山东省人民政府批准设立为省级德州运河经济开发区。

2012 年 3 月，德州经济开发区晋升为国家级开发区，更名为“德州经济技术开发区”。

2014 年 12 月，陵县撤销，设立陵城区，德州市辖德城区、陵城区、乐陵市、禹城市、宁津县、齐河县、临邑县、平原县、武城县、夏津县、庆云县和德州经济技术开发区、德州运河经济开发区，共 2 区 2 市 7 县 2 个开发区，91 个镇，16 个乡和 27 个街道。总面积 1.04万平方千米。