生物通报道  由安徽医科大学和深圳华大基因研究院领导的一个中国研究小组发现了关于甲羟戊酸激酶(MVK)突变与播散性浅表性光线性汗孔角化症( disseminated superficial actinic porokeratosis , DSAP)关联的强有力的遗传证据。这是朝着揭示DSAP遗传发病机制迈出的重要一步，并为深入的分子诊断和治疗提供了具有启发性的认识。最新的研究在线发表在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

安徽医科大学张学军(Xuejun Zhang)教授和华大基因研究所的王俊(Jun Wang)博士为论文的共同通讯作者。张学军教授在皮肤遗传学领域获得了许多重要的成果，他不仅建立了目前世界上较为完整的皮肤病遗传资源库，收集和储存了近15万份皮肤病样本和资源，而且接连在Nature Genetics等杂志上发表文章，发现了银屑病、白癜风、系统性红斑狼疮和麻风的易感基因，这对于国内皮肤病遗传学研究起到了奠基性的作用。

DASP是一种罕见的、非癌性、非接触传染性皮肤病，可导致四肢干燥、瘙痒病损。它通常于青少年时发病，30-40岁时达到近乎完全的外显率。累积日光照射是DSAP的一个风险因子。DSAP是一种慢性疾病，它可以治疗，但却无法治愈。

在这项研究，中国研究人员对属于一个DSAP家族的两名受累患者和一名未受影响的个体进行了外显子组测序。通过变异分析和数据过滤 ，他们认为MVK基因是定位于过去确定的DSAP相关的关联区域中唯一的候选基因。随后他们证实了确定的新的有害突变与家族内DSAP表型之间的共分离。

为了进一步确定新型MVK突变，研究人员在其他DSAP病例中进行了Sanger测序，发现了其他新的有害突变。在676名无亲戚关系且种族匹配的对照个体中则未检测到任何这些突变。它提供了强有力的证据表明这些新突变没有多态性。他们并没有在汗孔角化症(Porokeratosis)的其他临床亚型中发现MVK突变，表明MVK突变有可能是DSAP患者特异性的。

MVK编码的蛋白质称作甲羟戊酸激酶，它是甲羟戊酸信号通路中一种重要的酶。这一信号通路对于多种细胞过程至关重要，向细胞提供了必不可少的生物活性分子。在MVK表达对于角质化细胞(keratinocyte)生物活动影响的研究中，研究人员证实MVK在调控钙诱导的角质化细胞分化中发挥作用，MVK表达可以保护角质化细胞避免UVA引起的凋亡。

深圳华大基因研究院该项目资深科学家蒋涛(Tao Jiang)说:“考虑到DSAP的高遗传异质性，我们通过测序仅三个外显子组并利用从前的全基因组关联结果就找到了致病基因MVK是非常幸运的。我们的研究提供了关于DSAP发病机制的新见解，鉴别的MVK突变为疾病的基因诊断和临床治疗提供了最佳的候选靶点。”

安徽大学校长张学军教授说:“外显子组测序是近年来鉴别单基因遗传疾病致病基因的一种有效方法。在这项研究中，中国的科学家们利用外显子组测序结合功能研究发现了DASP的致病基因MVP。它不仅表明中国已经进入探索单基因遗传疾病致病基因世界最先进水平，还为揭示DSAP发病机制、遗传咨询、风险预测、产前诊断、新药开发、临床诊断和治疗提供了科学基础。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Exome sequencing identifies MVK mutations in disseminated superficial actinic porokeratosis

Disseminated superficial actinic porokeratosis (DSAP) is an autosomal dominantly inherited epidermal keratinization disorder whose etiology remains unclear. We performed exome sequencing in one unaffected and two affected individuals from a DSAP family. The mevalonate kinase gene (MVK) emerged as the only candidate gene located in previously defined linkage regions after filtering against existing SNP databases, eight HapMap exomes and 1000 Genomes Project data and taking into consideration the functional implications of the mutations. Sanger sequencing in 57 individuals with familial DSAP and 25 individuals with sporadic DSAP identified MVK mutations in 33% and 16% of these individuals (cases), respectively. All 14 MVK mutations identified in our study were absent in 676 individuals without DSAP. Our functional studies in cultured primary keratinocytes suggest that MVK has a role in regulating calcium-induced keratinocyte differentiation and could protect keratinocytes from apoptosis induced by type A ultraviolet radiation. Our results should help advance the understanding of DSAP pathogenesis.

作者简介:

张学军

男，1955年8月出生，安徽宿松人。
1989年获安徽医科大学免疫学硕士学位，
1994年获复旦大学(原上海医科大学)皮肤病与性病博士学位。
享受国务院政府特殊津贴，首批国家“百千万人才工程”第一、二层次人选，卫生部有突出贡献中青年专家，教育部优秀骨干教师。

现任职务:
安徽医科大学校长、
皮肤病学教育部重点实验室主任、
皮肤病学国家重点实验室培育基地负责人、
安徽医科大学皮肤病研究所所长。
安徽医科大学第二附属医院皮肤科主任

学术兼职:
亚洲皮肤科学学会副主席
中华医学会皮肤性病学分会主任委员
中国医师协会皮肤科医师分会副会长、
《Journal of Investigative Dermatology》编委(Associate editor)、
《Journal of Dermatological Science》编委(Associate editor)、
《International Journal of Dermatology》编委(Associate editor)、
美国Mayo Clinic客座教授(Visiting Professor)、
加拿大大不列颠哥伦比亚大学客座教授(Visiting Professor)、
复旦大学华山医院皮肤科兼职教授
国家自然科学基金委员会医学科学部专家咨询委员会委员、
吴阶平医学奖评审委员会委员等。
曾担任第九次国际皮肤科学大会秘书长。

研究领域:
致力于皮肤遗传病，特别是复杂性皮肤病研究。发表SCI论文156篇(责任作者120篇)，累积影响因子757分(平均4.8)，论文被他引1809次(截止2010年10月)。先后主持国家“九五”、“十五”“十一五”863计划项目、973计划前期专项、国家自然科学基金重点项目和面上项目、世界艾滋病基金项目等国际国内项目10余项，取得了多项重要原创性成果。主编包括普通高等学校国家级规划教材《皮肤性病学》第5、6、7版主编卫生部医学研究生规划教材《医学科研论文的撰写与投稿》。主编及编写其它皮肤病学专著、教材和科普丛书等10部，

荣誉奖励:
获2007年度国家科学技术进步奖二等奖(主持人)
获2007年度教育部自然科学奖一等奖(主持人)
获2006年度中华医学科技奖一等奖(主持人)
获2005年度中华医学科技奖一等奖(主持人)
获2005年度教育部自然科学奖二等奖(主持人)
获2005年首届全国高等学校医药优秀教材奖一等奖(主持人)、
获2009年度中华医学科技奖医学科普奖(主持人)。