沙坪坝区地域历史上长期隶属巴县。清康熙、乾隆年间属巴县直里、智里、正里、祥里。1935年10月，划入巴县第三区。1935年11月8日，巴县重新划为五区，定龙隐镇为第一区治所，区署驻磁器口，辖1镇17乡，今沙坪坝区属第一区。
    1938年2月6日，“重庆沙坪文化区自治委员会”成立;1939年1月30日更名为“巴县沙坪文化区社会事业促进会”，协助巴县政府管理文化区社会事务，形成享誉海内外的重庆沙磁文化区。1939年8月，沙坪坝、磁器口、小龙坎等处原属四川省巴县管辖区域划归重庆市建制。8月16日，“重庆市政府沙磁区临时办事处”成立，办公地点设于小龙坎树人小学。1940年9月，重庆市政府正式办理省市划界事宜，其中以巴县第一区高店乡、新丰乡辖区建置重庆市第十三区，下设高店子、歌乐山、山洞、新桥、上桥5个镇;以巴县第一区龙隐实验乡(即龙隐镇)辖区建置重庆市第十四区，下设小龙坎、红槽房、沙坪坝、磁器口、金沙街、童家桥6个镇，相应撤销重庆市政府沙磁区临时办事处(沙磁区名沿用至1949年)，并将以上两区定为甲种区。因歌乐山、高店子、山洞驻有国民政府重要部委机关、大学、医疗卫生机构，1941年8月，重庆市政府在歌乐山设立“重庆市政府歌乐山郊区办公处”，实施市政府政令。抗战结束后，“歌乐山郊区办公处”撤销。
    1949年11月30日，沙坪坝解放。1950年4月，重庆市人民政府将接管的原十三、十四区合并组成重庆市第三区，定为一等区(地专级)。5月5日，重庆市第三区人民政府正式成立。1951年全区辖7个乡、7个街道。1952年10月，第四区(今九龙坡区)浮图关、化龙桥、歇台子、石桥铺4个街道和黄泥、歇台、石桥3个乡划归第三区。次年，第六区(今北碚区)井口乡划归第三区。1955年10月24日，重庆市第三区定名为重庆市沙坪坝区，第三区人民政府改称沙坪坝区人民委员会，全区有9个乡、7个街道办事处、3个厂区办事处、4个街道民政室。1958年上半年，北碚区同兴乡划归沙坪坝区管辖。是年，全区农村实行人民公社化，合并组成4个人民公社。1959年撤销各街道办事处，建立街道人民委员会。是年，全区有4个农村人民公社、6个街道、1个镇、1个厂区办事处、4个民政室。1961年底，江北县人和区大石公社辖区内国营重庆第二机制砖瓦厂家属区行政管理权划归沙坪坝区。1963年5月，同兴农村人民公社、同兴街道民政室划归北碚区管辖。1968年10月，沙坪坝区人民委员会被革命委员会取代。到1978年，全区有4个农村人民公社、16个街道办事处。1980年8月，区革命委员会更名为沙坪坝区人民政府。1984年，成立石桥、覃家岗、歌乐山、井口4个乡人民政府。1993年撤乡建镇。1995年1月，重庆市实施行政区划调整，将沙坪坝区所辖大坪、化龙桥两个街道办事处和石桥镇红岩村划归渝中区，石桥铺街道、石桥镇(联芳村保留)划归九龙坡区，将原巴县所辖青木关、陈家桥、虎溪、西永、土主、曾家、回龙坝、凤凰等8个镇及中梁乡划归沙坪坝区。是年3月，设立重庆沙坪坝联芳经济园区。7月，中梁乡撤乡建镇。9月，新划入9个镇原有的154个行政村调整为72个行政村。全区共辖13个街道、12个镇、1个园区，设173个居民委员会、87个村民委员会。2009年2月，撤销覃家岗镇，设立覃家岗街道。2011年9月，撤销陈家桥、虎溪和西永3个镇，调整小龙坎街道行政管辖范围，设立陈家桥、虎溪、西永和联芳4个街道。